Czy łoczydło apulijskie uratuje świat?
mgr inż. Bartłomiej Byczkiewicz | 24.11.2021
Redaktor Naukowy Kocham Zioła
bbyczkiewicz@gmail.com
wykładowca Instytutu Zielarstwa Polskiego i Terapii Naturalnych
Gruchnęła nagle wieść, że łoczydło apulijskie uratuje świat. Wszystkie media internetowe bezlitośnie katują najnowsze badanie z czasopisma Virulence, wysnuwając na jego podstawie najróżniejsze wnioski, nie przejmując się zanadto rzeczywistością. Stawiają pytania – zarazem żądając odpowiedzi – również internauci, którzy mogą być zaciekawieni, zainteresowani, a nawet zakłopotani rzeczonym artykułem naukowym. Nie pozostało mi nic innego, jak tylko przyjrzeć się łoczydłu i jego potencjalnym właściwościom terapeutycznym.
Rodzaj łoczydło (Thapsia) należy do rodziny selerowatych (Apiaceae), zatem poprzez cechy morfologiczne (wizualne) blisko mu do fenkułu (kopru włoskiego; Foeniculum vulgare), kwitnącego lubczyku (Levisticum officinale), czy arcydzięgla litworu (Angelica archangelica). Generalnie przedstawiciele selerowatych wykazują bardzo ciekawe – niekiedy wręcz zaskakujące – walory, zatem jeżeli jeszcze którakolwiek roślina miałaby mnie zadziwić, to prawdopodobnie byłaby właśnie z tej rodziny. Łoczydła w Polsce nie występują (a przynajmniej nie wiem o ich stanowiskach), zatem są dla nas nieco egzotyczne, ale bez przesady – wciąż to gatunek europejski i północnoafrykański. Niegdyś łoczydła musiały nieźle narazić się ludowi, skoro ochrzcił je mianem śmiertelnych marchewek (deadly carrots) i faktyczne, łoczydło wykazuje pewną toksyczność (głównie dla zwierząt hodowlanych); przy kontakcie soku z ludzką skórą, pojawiają się objawy oparzenia, dodatkowo nasilane przez promieniowanie słoneczne.
Łoczydło apulijskie (Thapsia garganica), o którym będziemy rozmawiać, mogło być wykorzystywane do celów leczniczych już w starożytności. Niektórzy badacze historii zielarstwa sądzą, iż uzyskiwano z niego sylfion (silphium) – sok eksportowany z Cyreny o rozlicznych walorach, nasuwających na myśl panaceum: gojących rany, antyseptycznych, przeczyszczających i odtruwających. Roślinnych kandydatów, z których można było pozyskiwać sok, jest jednak wielu, dlatego nie powinno się utożsamiać łoczydła z sylfionem, gdyż twardych dowodów na to brak. W XIX wieku łoczydłom (w tym apulijskiemu) przypisywano właściwości napotne, przeciwsyfilityczne, ale jednocześnie tworzące zaczerwienienia i rany – co ciekawe, miały być również antidotum na ukąszenia grzechotnika. Ze względów drażniących, łoczydło było w tym samym szeregu surowców zielarskich co znana nam wszystkim gorczyca czy ostre odmiany pieprzowca rocznego.
Po wstępie botaniczno-historycznym chciałbym wyraźnie zaznaczyć: łoczydło apulijskie, a właściwie jego najbardziej czynna substancja – tapsygargina (thapsigargin) – są znane od dekad, zatem rozważania musimy prowadzić z punktu widzenia „nowego aspektu”, a nie „zupełnej nowości”. Tapsygarginę wyizolowano po raz pierwszy w 1978 roku w ramach prac nad wyizolowaniem substancji podrażniającej z korzeni łoczydla apulijskiego. Z tego względu niekiedy nazywa się ją „TG” albo „czynnikiem TG”. Dokładniejsze informacje o tapsygarginie uzyskano siedem lat później – wówczas poznano jej strukturę, która okazała się być charakterystyczna dla laktonów sekswiterpenowych typu gwajanolidu. Laktony seskwiterpenowe to związki całkiem chętnie występujące w sokach i żywicach roślinnych, które mają niekiedy interesujące właściwości przeciwnowotworowe, przeciwbiałaczkowe czy antyseptyczne, ale również bardzo duży potencjał alergizujący z racji pełnienia funkcji repelentnej i odstraszającej szkodniki w świecie roślinnym.
Tapsygargina występuje wyłącznie w dwóch gatunkach z rodziny Thapsia: rzeczonym apulijskim i T. gymnesica. W korzeniach łoczydła apulijskiego odnotowuje się stężenia z przedziału 0,2-1,2%; w owocach: 0,7-1,5%; w łodygach: 0,1-0,5% i w liściach – 0,1%.
Już wczesne badania nad tapsygarginą wykazały, iż wpływa blokująco na ‘SERCA’ (nie, nie chodzi dokładnie o mięsień sercowy, to skrót!), czyli na enzym z rodziny ATPaz, który reguluje transport jonów wapnia z cytozolu do siateczki sarkoplazmatycznej obecnej w miocytach oraz do retikulum endoplazmatycznego (ER; związek to stresor ER); ponadto bierze udział w generowaniu ciepła w mięśniach szkieletowych oraz w brązowej tkance tłuszczowej. Dzięki SERCA zostaje utrzymana równowaga gospodarki wapniowej – zaburzenia enzymu powodują niedobory jonów w retikulum endoplazmatycznym, co jest czynnikiem inicjującym powstawanie chorób układu krążenia oraz „cywilizacyjnych”, w skrajnych przypadkach może doprowadzić do apoptozy, czyli śmierci komórek. Doprowadzając tapsygarginę w precyzyjnie wybrane miejsca – konkretnie do komórek nowotworowych – można byłoby zaburzając ich gospodarkę wapniową, zmusić je do samozniszczenia. Jednakże podawanie tapsygarginy w niewielkich dozach, zdaje się być bodźcem pozytywnie działającym na fizjologię komórkową (stres pozytywny), a nawet promotorem przeżywalności komórek. Najwyraźniej wszystko zależy od dawki, metody dostarczania substancji oraz czasu ekspozycji.
Od razu uprzedzę: doprowadzenie tapsygarginy do żądanego miejsca jest bardzo trudne i wymaga sprzężenia ze szczególnymi białkami umożliwiającymi celowanie, gdyż w przeciwnym wypadku związek będzie niszczył wszystkie komórki bez wyjątku, wykazując wysoką toksyczność – nie polepszy, a tylko pogorszy sytuację.
Obecnie trwają badania nad opracowaniem leków (właściwie terapii) z tapsygarginą, które nadzoruje amerykańska firma GenSpera. Ich produkt – o nazwie kodowej G-202 i handlowej Mipsagargin – przeszedł pozytywnie badania kliniczne fazy I i wszedł w fazę II. Badania in vitro, in vivo wykazały niską toksyczność (pod warunkiem sprzęgnięcia) i znaczne walory hamujące rozwój linii komórkowych nowotworów prostaty, pęcherza moczowego i piersi. U ludzi G-202 również miał pozytywne działanie, zwłaszcza na guzy lite oporne na standardowe strategie terapeutyczne.
Inne badania koncentrują się na walorach przeciwbiałaczkowych tapsygarginy, ale dopóki nie zostaną opracowane mechanizmy precyzyjnego połączenia z limfocytami B i T, nie można jej zastosować właśnie z uwagi na wysoką toksyczność wynikającą z nieselektywności związku. Podobne problemy będzie sprawiało wykorzystanie tej substancji we wszystkich innych aspektach: jak zmusić ją, aby nie niszczyła przy okazji naszych własnych komórek? Na razie tapsygargina jest wykorzystywana jako stresor ER w badaniach, dlatego pojawia się w nich dość często w ramach analizowania różnych modeli szlaków biochemicznych i mechanizmów komórkowych.
Nieuchronnie zbliżam się do creme de la creme: artykułu w Virulence. Zanim jednak do niego przejdę, chciałbym napomknąć o tekście opublikowanym w 2020 roku w czasopiśmie Viruses. W badaniach na myszach wykazano, iż ekspozycja myszy zakażonych wirusem grypy typu A na niewielkie dawki tapsygarginy (30 ng/d – tak, nanogramów) wywoływała stres ER, który aktywował wrodzone mechanizmy odpornościowe oraz utrudniał przemieszczanie się i replikację wirusów. To z kolei przełożyło się na mniejsze miano wirusa w płucach oraz znacznie obniżało ryzyko zgonu z powodu infekcji wirusowej. Myszom dostarczano tapsygarginę doustnie, choć to nie jest najlepsze słowo – sonda żołądkowa albo wgłębnik to odpowiednie słowo (jak do foie gras).
Gdyby chcieć przełożyć jednostki użyte w badaniu na nieco większe, przeciętna dorosła osoba powinna przyjmować dawki równe 0,1 mg tapsygarginy (105 µg). Niestety, nie mamy żadnej pewności, ze tapsygargina zachowa się w naszym organizmie tak samo oraz jakie potencjalne szkody komórkowe wywoła, aczkolwiek już samo badanie wskazuje nam arcyciekawą drogę.
No – nareszcie Virulence. W czasach pandemii COVID-19 bada się podatność wirusa SARS-CoV-2 na rozmaite substancje czynne, nawet pochodzenia roślinnego – co tylko magazyny laboratoryjne posiadają. Oczywiście nie ma to na celu wyprodukowanie czegokolwiek użytecznego – prawdopodobnie zanim wdrożono by cokolwiek do produkcji, pandemia wygasłaby naturalnie. Chodzi o popularność tematu (właściwie naukową monotematyczność), chęć poszerzenia grona związków przeciwwirusowych (lepiej mieć więcej niż mniej – słuszna koncepcja) oraz szczytne cele, które ładnie wyglądają w późniejszych CV. tapsygargina była naturalnym wyborem, zwłaszcza że pojawiały się prace wcześniejsze o podobnym charakterze – wspomniane powyżej Viruses z grypą A, analizy wpływu na wirusa RSV (Respiratory Syncytial Virus), a nawet na koronawirusa przeziębienia OC43. Doświadczenia wcześniejsze pozwalały nawet określić efektywność tapsygarginy jako skuteczniejszą w hamowaniu replikacji od remdesviru i rybawiryny.
W badaniu z Virulence namnażano SARS-CoV-2 w wariantach alfa (angielski), beta (z Republiki Południowej Afryki) i delta (indyjski), nasączano je (priming) roztworem DMSO lub tapsygarginy przez 30 minut, a następnie zakażano w rozmaitych konfiguracjach. Uzyskane wyniki okazały się bardzo ciekawe, gdyż faktycznie replikacja była zahamowana, w pewnych przypadkach nawet niekiedy z blisko stuprocentową skutecznością. Efektywność została zachowana również przy koinfekcjach z wariantem delta, co jest o tyle zadziwiające, iż jego potencjał replikacyjny w porównaniu z wariantami alfa i beta jest znacznie większy. Działanie tapsygarginy także uzasadniono stresem retikulum endoplazmatycznego, które uaktywniło systemy obrony przeciwwirusowej, utrudniając czy wręcz blokując replikację.
Artykuł opublikowany w Virulence nie jest przełomowy, choć istotny dla obecnego stanu wiedzy. Kolejny raz udowodniono – choć in vitro – iż tapsygargina ma przed sobą sporą przyszłość jako potencjalny lek przeciwwirusowy. Jednak obecnie jesteśmy w teraźniejszości i wciąż nie wiemy wielu rzeczy, dlatego radziłbym osobom szukającym łoczydła apulijskiego jeszcze wstrzymać konie. Laktony seskwiterpenowe są wyjątkowo wybredne, jeżeli chodzi o rozpuszczalniki: lubią przeważnie te organiczne (a i to nie wszystkie), wykazują wielkie zmiany aktywności w kontekście związków towarzyszących i balastowych (które wytrawią się nieuchronnie z surowca), pH roztworu, a nawet promieniowania słonecznego. Przekłada się to na ich niską biodostępność – fitoterapeuci musieliby korzystać z ekstraktów (jakich – dyskusja pozostaje otwarta), które musiałyby kompensować słabe oddziaływanie tapsygarginy wyższymi dawkami, natomiast te z kolei będą wykazywać efekt drażniący i toksyczny…
Podsumowując: mamy kilka pewników nakreślających nam ogólne walory tapsygarginy, ale wciąż bardzo dużo brakuje nam do praktycznego wykorzystania łoczydła apulijskiego w fitoterapii. Zachęcam jednak do śledzenia łoczydła, albowiem powróci ono do zielarstwa. Może nie jako roślina do bezpośredniego użycia, tylko zaawansowanego przetwórstwa, ale jednak powróci! A na razie zachęcam Was do wykorzystania klasycznych ziół przeciwwirusowych, o których wiemy znacznie więcej!
